Консервативная липидфосфатаза MTMR все чаще подавляет аутофагию в нейронах головного мозга во время старения.

Том 12 научных отчетов, номер статьи: 21817 (2022) Цитировать эту статью

1231 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Старение обусловлено прогрессирующим накоплением клеточных повреждений на протяжении всей жизни. Аутофагия (клеточное самопоедание) действует как основной механизм очистки клеток, уменьшающий такие повреждения, и ее способность снижается с возрастом. Несмотря на свою физиологическую и медицинскую значимость, остается в значительной степени неизвестным, почему аутофагия становится неспособной эффективно устранять вредные клеточные материалы во многих клетках в пожилом возрасте. Здесь мы показываем, что возрастные дефекты аутофагической деградации возникают как на ранних, так и на поздних стадиях процесса. Кроме того, у плодовой мухи Drosophila melanogaster связанная с миотубулярином (MTMR) липидфосфатаза, полученная из яиц, тирозинфосфатаза (EDTP), известная как репрессор аутофагии, постепенно накапливается в нейронах головного мозга в течение взрослой жизни. Возрастное увеличение активности EDTP связано с усилением метилирования N6-аденина ДНК в локусе EDTP. MTMR14, человеческий аналог EDTP, также имеет тенденцию накапливаться с возрастом в нейронах головного мозга. Таким образом, EDTP и, предположительно, MTMR14 способствуют старению мозга, подавляя аутофагию на протяжении всей взрослой жизни. Мы предполагаем, что фосфатазы EDTP и MTMR14 действуют как эндогенные факторы, способствующие старению, определяющие скорость старения нейронов в значительной степени независимо от факторов окружающей среды, и что на аутофагию влияют уровни N6-метиладенина в ДНК у насекомых.

Накопление клеточных повреждений является характерным признаком практически всех стареющих клеток1,2,3,4,5,6,7. Такие повреждения в основном включают окисленные, агрегированные и неправильно свернутые (т.е. нефункциональные) белки, которые мешают клеточным процессам и гомеостазу, тем самым приводя к старению и последующей гибели пораженных клеток. Массивные уровни гибели клеток могут затем привести к развитию различных возрастных дегенеративных патологий, особенно нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, эффективная элиминация поврежденных цитозольных материалов имеет решающее значение для долгосрочной работы и выживания клеток, прежде всего тех, которые окончательно дифференцировались и потеряли способность к пролиферации, например нейроны.

Аутофагия действует как основной катаболический процесс эукариотических клеток, с помощью которого можно эффективно устранить клеточные повреждения8,9,10,11,12. Во время аутофагии части цитоплазмы доставляются в лизосомы для деградации кислыми гидролазами. В зависимости от механизма, с помощью которого аутофагический груз доставляется в лизосомальный отсек, можно выделить три основных типа аутофагии: микроаутофагия, шаперон-опосредованная аутофагия и макроаутофагия. Макроаутофагия (далее называемая аутофагией) включает образование двойной мембраносвязанной везикулы, называемой аутофагосомой, для секвестрации цитоплазматического материала, предназначенного для деградации. Затем аутофагосома сливается с лизосомой, образуя аутолизосому, в которой в конечном итоге происходит ферментативный распад (рис. 1, А). Дефекты аутофагического процесса вовлечены в развитие разнообразных нейродегенеративных патологий9,13,14. Это повышает вероятность того, что аутофагия работает менее эффективно в нейронах в пожилом возрасте по сравнению с ранними стадиями взрослой жизни. У нематоды Caenorhabditis elegans и плодовой мухи Drosophila melanogaster действительно было обнаружено, что аутофагия у пожилых животных действует на значительно более низких уровнях, чем у молодых взрослых особей15,16,17. Это возрастное снижение способности к аутофагии сопровождается снижением экспрессии ключевого гена, связанного с аутофагией (Atg), Atg8/LC3B (ассоциированные с микротрубочками белки 1A/1B легкой цепи 3B), который кодирует убиквитиноподобный белок, необходимый для формирование аутофагических мембранных структур18. Несмотря на ее физиологическое и медицинское значение, до сих пор в значительной степени неизвестно, почему способность аутофагии снижается с возрастом в нейронах. Стохастические процессы, включая случайные инактивирующие мутации в генах Atg в геноме отдельных нейронов, безусловно, должны способствовать распаду6,7. Также могут быть задействованы регуляторные факторы, которые еще в значительной степени не изучены. Согласно недавнему исследованию, Рубикон (домен RUN и богатый цистеином домен, содержащий белок, взаимодействующий с Беклином 1), который ингибирует аутофагию посредством взаимодействия с белковым комплексом, содержащим Беклин 1 (спирализованный, миозиноподобный белок, взаимодействующий с BCL2), Vps15/p150 (вакуолярная сортировка белков 15), PI3K (фосфатидилинозитол-3 киназа класса III) и UVRAG (ген, связанный с устойчивостью к ультрафиолетовому облучению) все чаще подавляют этот процесс во время старения у червей, мух и мышей19. Однако, почему Рубикон прогрессивно накапливается с возрастом в различных типах клеток, остается невыясненным.