ACSS2

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 1483 (2023) Цитировать эту статью

993 доступа

1 Цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Алкалиптоз — это недавно обнаруженный тип рН-зависимой гибели клеток, используемый для терапии опухолей. Однако лежащие в его основе молекулярные механизмы и регуляторные сети в значительной степени неизвестны. Здесь мы сообщаем, что активирующий ацетат фермент, член семейства 2 короткоцепочечной синтазы ацетил-КоА (ACSS2), является положительным регулятором алкалиптоза в клетках аденокарциномы протоков поджелудочной железы человека (PDAC). Используя qPCR и вестерн-блот-анализ, мы обнаружили, что экспрессия мРНК и белка ACSS2 повышалась в клеточных линиях PDAC человека (PANC1 и MiaPaCa2) в ответ на классический активатор алкалиптоза JTC801. Следовательно, нокдаун ACSS2 shRNA ингибировал JTC801-индуцированную гибель клеток в клетках PDAC и сопровождался увеличением образования клеточных клонов и снижением внутриклеточного pH. Механически ACSS2-опосредованное производство ацетил-коэнзима А и последующее ацетилирование гистонов способствовало NF-κB-зависимому подавлению CA9, и этот эффект был усилен ингибитором гистондеацетилазы трихостатином А. Эти результаты могут дать новую информацию для понимания метаболической основы алкалиптоза. и разработать потенциальную стратегию лечения PDAC.

Существует множество различных типов регулируемой клеточной смерти (RCD), которые обладают значительными морфологическими, биохимическими и генетическими характеристиками1. Апоптоз — наиболее изученная форма РКР. Он включает в себя образование мембраносвязанных апоптотических телец и обычно опосредуется семейством каспаз. Однако резистентность к апоптозу остается серьезной клинической проблемой при лечении рака2. Недавно сообщалось, что несколько форм неапоптотической гибели клеток позволяют преодолеть апоптотическую толерантность при лечении различных типов рака3. Среди них алкалиптоз представляет собой рН-зависимое РЦД, которое впервые было выявлено в результате скрининга лекарств, убивающих клетки аденокарциномы протоков поджелудочной железы человека (PDAC)4. Низкомолекулярное соединение JTC801 в настоящее время является типичным индуктором алкалиптоза, который основан на активации ядерного фактора каппа B (NF-κB), вместо этого выполняя свою известную функцию селективного антагониста болевых пептидных рецепторов4. JTC801-опосредованная активация NF-κB ингибирует экспрессию карбоангидразы 9 (CA9), продукт которой регулирует баланс pH и в конечном итоге приводит к алкалиптозу с разрывом плазматической мембраны4. Дальнейшее понимание механизма и регуляции гомеостаза pH может улучшить противораковую активность терапии, основанной на алкалиптозе5.

Ацетил-коэнзим А (AcCoA) является метаболитом, который играет центральную роль в производстве энергии, липидном обмене и модификации эпигенома6. Гомеостаз AcCoA напрямую влияет на уровень ацетилирования гистонов, тем самым регулируя экспрессию генов7. AcCoA обычно вырабатывается двумя путями6. Один из них опосредован АТФ-цитратлиазой (ACLY), которая расщепляет лимонную кислоту на оксалоацетат и ацетил-КоА. Другой опосредован семейством короткоцепочечных ацетил-КоА-синтаз (ACSS), которое связывает ацетат и КоА. Семейство ACSS включает ACSS1, ACSS2 и ACSS3, которые имеют различное внутриклеточное расположение и функции. ACSS1 и ACSS3 преимущественно расположены в митохондриях и участвуют в окислительном фосфорилировании митохондрий, тогда как ACSS2 преимущественно локализуется в ядре и цитоплазме8. Ядерный ACSS2 повторно захватывает ацетат, высвобождаемый в результате деацетилирования гистонов, для переработки гистон-ацетилтрансферазой9. ACSS2 использует ацетат для обеспечения AcCoA для липогенеза de novo и ацетилирования гистонов10. Хотя ACSS играет роль в регуляции выживания и апоптоза различных раковых клеток11,12, его роль в алкалиптозе все еще неясна.

В этом исследовании мы идентифицируем новую роль ACSS2 в опосредовании алкалиптоза в клетках PDAC человека путем поддержания активации NF-κB и последующего повышения внутриклеточного pH посредством ацетилирования гистонов. Эти данные подтверждают идею о том, что канцерогенные сигналы или сигналы, способствующие выживанию, могут быть использованы для запуска гибели клеток.